Tiostreptonär en extremt komplex naturlig bakterieprodukt som används som topikal behandlingveterinär antibiotikaoch har även god antimalaria- och cancerbekämpande aktivitet. För närvarande syntetiseras den helt kemiskt.
Tiostrepton, som först isolerades från bakterier 1955, har ovanlig antibiotisk aktivitet: det hämmar proteinbiosyntesen genom att binda till ribosomalt RNA och dess associerade proteiner. Dorothy Crowfoot Hodgkin, en brittisk kristallograf och Nobelpristagare 1964, upptäckte strukturen 1970.
Tiostrepton innehåller 10 ringar, 11 peptidbindningar, omfattande omättnad och 17 stereocentra. Ännu mer utmanande är det faktum att det är mycket känsligt för syror och baser. Det är modersubstansen och den mest komplexa medlemmen i tiopeptid-antibiotikafamiljen.
Nu har denna förening dukat under för det syntetiska sötpratet från kemiprofessorn KS Nicolaou och hans kollegor från Scripps Research Institute och University of California i San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 och 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, seniorforskare vid institutionen för kemi vid University of Exeter i Storbritannien, kommenterade: ”Detta är en milstolpe i syntesen och en anmärkningsvärd prestation av Nicolaou-gruppen.” doxorubicin D.
Nyckeln till strukturen avTIOSTREPTONär dehydropiperidinringen, som stöder didehydroalaninsvansen och två makrocykler – en 26-ledad tiazolininnehållande ring och ett 27-ledad kinalkolsyrasystem. Nicolaou och kollegor skapade den viktigaste dehydropiperidinringen från enkla utgångsmaterial med hjälp av en biomimetisk iso-Diels-Alder-dimeriseringsreaktion. Detta viktiga steg bidrog till att bekräfta förslaget från 1978 att bakterier använder denna reaktion för att biosyntetisera tiopeptidantibiotika.
Nicolaou och kollegor införlivade dehydropiperidin i en tiazolininnehållande makrocykel. De kombinerade denna makrocykel med en struktur innehållande kinalkolsyra och en didehydroalanin-svansprekursor. De renade sedan produkten för att erhållatiostrepton.
Granskare av gruppens två artiklar sa att syntesen ”är ett mästerverk som lyfter fram toppmodern teknik och öppnar nya horisonter för meningsfull forskning om struktur, aktivitet och verkningssätt.”
Publiceringstid: 31 oktober 2023