PesticidResistens hos sjukdomsbärande leddjur, viktiga för jordbruk, veterinärvetenskap och folkhälsa, utgör ett allvarligt hot mot globala vektorkontrollprogram. Tidigare studier har visat att blodsugande leddjursvektorer drabbas av hög dödlighet när de intar blod som innehåller hämmare av 4-hydroxifenylpyruvatdioxygenas (HPPD, det andra enzymet i tyrosinmetabolismen). Denna studie undersökte effekten av HPPD-hämmare i β-triketonherbicider mot tre stora myggvektorarter, inklusive de som överför traditionella sjukdomar som malaria, nya infektionssjukdomar som denguefeber och Zika-virus, och nya virushot som oropuchevirus och ursutuvirus.Dessa arter inkluderade både pyretroidkänsliga och pyretroidresistenta myggor.
Endast nitisidon (inte mesotrion, sulfadiazin eller tiametoxam) uppvisade signifikant myggbekämpningsaktivitet när blodsugande myggor kom i kontakt med behandlade ytor. Ingen signifikant skillnad i känslighet för nitisidon hittades mellan insekticidkänsliga Anopheles gambiae-myggor och myggstammar med flera resistensmekanismer. Substansen visade konsekvent effekt mot alla tre testade myggarter, vilket indikerar bredspektrumaktivitet mot viktiga sjukdomsvektorer.
Denna studie visar att nitisidon har en ny verkningsmekanism, som skiljer sig från befintliga klassificeringar från Insecticide Resistance Action Committee (IRAC), och som riktar sig mot blodmatsmältningsprocessen. Nitisidons effekt mot resistenta stammar och dess potential för integration med befintliga vektorkontrollåtgärder, såsom behandlade myggnät och inomhusbesprutning med insektsmedel, gör det till en idealisk kandidat för att utöka förebyggande och kontrollstrategier för malaria, denguefeber, Zika-virussjukdom och andra framväxande virussjukdomar.
Intressant nog använder standardbioanalyser från Världshälsoorganisationen (WHO) endast sockermatade myggor för att testa särskiljande koncentrationer av insekticider som kan vara icke-dödliga för blodsugande myggor.[38] Detta belyser vikten av att beakta potentiella skillnader i effektiva doser mellan blodsugande och icke-blodsugande myggor, vilket kan påverka kvarvarande effekt och resistensutveckling. Även om särskiljande doser (DD) vanligtvis bestäms baserat på LD99-värden för blodsugande myggor, kan skillnader i insekternas fysiologi påverka deras känslighet, och därför kanske testning av endast blodsugande myggor inte helt återspeglar intervallet av resistensnivåer.
Denna studie fokuserade på effekten av tre myggarter – Anopheles gambiae, Aedes aegypti och Culex quinquefasciatus – i ett blodsugande test, vilket simulerar mygglandning på en vägg och fungerar som mål för inomhusbehandling med långverkande insekticider (IRS). Alla honmyggor dödades vid kontakt med nitisidonbelagda ytor, men inte med andra HPPD β-triketonhämmare. Att utnyttja upptaget av HPPD-hämmare av myggben representerar en lovande strategi för att övervinna insekticidresistens och förbättra vektorkontrollen. Denna studie stöder behovet av ytterligare forskning och utveckling av nitisidon för inomhusbehandling med långverkande insekticider som ett alternativ till befintliga insekticida sprayer.
Tre metoder för att bedöma effekten av nitisidon som ett externt insekticid jämfördes. Skillnader analyserades mellan tester med topikal applicering, applicering på insektsben och applicering på flaska, såväl som appliceringsmetod, insekticidens administreringsmetod och exponeringstid.
Trots skillnaden i dödlighet mellan New Orleans och Mukhza vid den högsta dosen var alla andra koncentrationer mer effektiva i New Orleans (känslig) än i Mukhza (resistent) efter 24 timmar.
För att utforska innovativa strategier för vektorkontroll är en lovande metod för att upptäcka nya insekticida föreningar att utöka forskningen bortom traditionella mål för nervsystemet och avgiftningsgener till att inkludera insekters blodsugande mekanismer. Tidigare studier har visat att nitisidon är giftigt efter intag av blodsugande insekter eller efter epidermal absorption efter topikal applicering (med användning av lösningsmedel).
Att integrera data från flera detektionsmetoder kan förbättra tillförlitligheten i bedömningar av insekticiders effektivitet. Det bör dock noteras att av de tre metoder som beaktats är den topiska appliceringsmetoden den minst representativa för verkliga fältförhållanden. Direkt applicering av insekticider på myggors bröstkorg med en vattenlösning efterliknar inte typisk exponering för Anopheles gambiae sl. [47], även om den kan ge en ungefärlig indikation på Anopheles känslighet för en viss förening. Även om både glasplatt- och flaskmetoden mäter bioaktivitet genom benkontakt, är deras resultat inte direkt jämförbara. Skillnader i exponeringstid och yttäckning kan avsevärt påverka den observerade dödligheten med varje detektionsmetod; därför är det avgörande att välja en lämplig detektionsmetod för att korrekt bedöma insekticiders effektivitet.
Resteffektinsekticidsprayning (RIA) utnyttjar myggornas vilobeteende efter att de ätit, vilket får dem att svälja insekticider vid kontakt med behandlade ytor. Nedbrytning av insekticider, otillräcklig spraytäckning och hantering av behandlade ytor (t.ex. tvättning av väggar efter behandling) kan avsevärt minska RIA:s effektivitet. Dessa problem leder till två svårigheter: (1) myggor kan överleva exponering för icke-dödliga doser; och (2) även om resistens främst drivs av dödlig selektion, kan upprepad exponering för subletala doser främja utvecklingen av resistens genom att låta vissa resistenta individer överleva och bibehålla alleler associerade med minskad känslighet [54]. Eftersom vi använde blodätande myggor istället för branschstandardiserade sockerätande myggor var direkt jämförelse med tidigare publicerade data inte möjlig. En jämförelse av diskriminantdosen (DD) och dos-responskurvformen för nitisidon med data för andra föreningar [47] är dock uppmuntrande. Diskriminantdosen kombinerar en fast exponeringstid och mängden insekticid som appliceras på flaskan, där mängden adsorberad förening beror på den faktiska kontakttiden på tassen. Baserat på dessa resultat är nitisidon mer potent än tiametoxam, spinosad, mefenoxam och dinotefuran [47], vilket gör det till en idealisk kandidat för nya inomhusinsekticidformuleringar som kräver ytterligare optimering. Med tanke på lutningen på dos-responskurvan (som approximerades genom att beräkna LC95- och LC50-lutningarna i figur 3) hade nitisidon den brantaste kurvan, vilket indikerar dess höga effekt. Detta överensstämmer med tidigare studier av nitisidon vid blodintag och topikala tester på en annan dipteranvektor, tsetseflugan (Glossina morsitans morsitans) [26]. Vi testade kortfattat effekten av nitisidon (med hjälp av ett glasplattest) genom att exponera Kissou-myggor (figur S1A) eller New Orleans-myggor (figur S1B) för nitisidon före matning. Nitisidon förblev effektivt på benen och simulerade scenariot med myggor som landar på en vägg behandlad med nitisidon före matning, vilket kräver ytterligare undersökning. Effekten av nitisidon (och andra HPPD-hämmare) på benen kan förbättras genom kombination med adjuvans såsom rapsmetylester (RME), såsom beskrivits för andra insekticider [44, 55]. Genom att testa effekterna av RME på *Gnaphalium affine* före utfodring (Figur S2) fann vi att vid en koncentration av 5 mg/m² ökade kombinationen med adjuvans såsom RME myggdödligheten signifikant.
Kinetiken för myggdödande med oformulerad nitisidon i olika resistenta stammar är av intresse. Den långsammare dödligheten hos VK7 2014-stammen kan bero på förtjockad epidermis, minskad blodkonsumtion eller accelererad blodmatsmältning – faktorer som vi inte undersökte. Nitisidon visade låg toxicitet för den resistenta Culex muheza-myggstammen, vilket tyder på behovet av ytterligare studier vid högre koncentrationer (25 till 125 mg/m²). Dessutom, i likhet med Culex, är Aedes-myggor mindre känsliga för nitisidon än Anopheles, vilket kan indikera fysiologiska skillnader mellan de två arterna vad gäller blodkonsumtion och matsmältningshastighet [27]. Dessa skillnader belyser vikten av att förstå artsspecifika egenskaper vid utvärdering av blodaktiverade insekticider. Trots sin blodberoende och fördröjda verkan kan nitisidon ha praktiskt värde eftersom det kan verka innan myggor lägger ägg eller minska deras totala fruktsamhet. På grund av sin unika verkningsmekanism, som riktar sig mot tyrosin-nedbrytningsvägen genom att hämma 4-hydroxifenylpyruvatdioxygenas (HPPD), är nitisidon lovande som en del av en omfattande vektorkontrollstrategi. Emellertid måste möjligheten att utveckla läkemedelsresistens på grund av mutationer i målområdet eller metaboliska anpassningar beaktas, och ytterligare forskning pågår för närvarande för att utforska dessa mekanismer.
Våra resultat visar att nitisidon dödar blodsugande myggor via benkontakt, en mekanism som inte observerats med mesotrion, sulfadiazin och tiametoxam. Denna dödande effekt skiljer inte mellan myggstammar som är känsliga eller mycket resistenta mot andra klasser av insekticider, inklusive pyretroider, organoklorider och potentiella karbamater. Dessutom är nitisidons epidermala absorptionseffektivitet inte begränsad till Anopheles-arter; detta bekräftas av dess effektivitet mot Culex pipiens pallens och Aedes aegypti. Våra data stöder behovet av ytterligare forskning för att optimera nitisidons absorption, till exempel genom att kemiskt förbättra epidermal absorption eller använda adjuvanser. Genom sin unika verkningsmekanism utnyttjar nitisidon effektivt honmyggornas blodsugande beteende. Detta gör det till en idealisk kandidat för innovativa inomhusinsektssprayer och myggnät med långvarig insektsdödande effekt, särskilt i områden där traditionella myggbekämpningsmetoder försvagas av den snabba spridningen av pyretroidresistens.
Publiceringstid: 23 dec 2025